Topoisomeraasi mitkä ovat, ominaisuudet, toiminnot, tyypit

Se Topoisomeraasi Ne ovat eräänlainen isomeraft -entsyymit, jotka modifioivat deoksiribonukleiinihapon (DNA) topologiaa, tuottaen sekä niiden rentoutumisen että sen curlingin ja päällekkäisyydet.

Näillä entsyymeillä on spesifinen rooli vääntöjännityksen lievittämisessä DNA: ssa, jotta tällaisia ​​tärkeitä prosesseja voi tapahtua, DNA: n transkriptio Messenger -ribonukleiinihapossa (RNAM) ja DNA: n rekombinaatio.

Topoisomeraasi II, Wikimedia Commons

Topoisomeraasientsyymejä on läsnä sekä eukaryoottisoluissa että prokaryoottisoluissa. Tutkijat Watson ja Crick ennustivat sen olemassaolon arvioitaessa rajoituksia, jotka DNA -rakenne esitti heidän tietojensa sallimiseksi (tallennettu sen nukleotidisekvenssiin).

Topoisomeraasin toimintojen ymmärtämiseksi on otettava huomioon, että DNA: lla on vakaa kaksoispotkurirakenne, sen ketjut rullataan toiselle.

Nämä lineaariset ketjut muodostavat 2-dekeksiribosat, jotka on kytketty 5'-3 'fosfodi-foserilla.

DNA -molekyylien topologinen tutkimus on osoittanut, että nämä voivat olettaa useita konformaatioita, jotka ovat riippuvaisia ​​niiden vääntöjännitteestä: rento tilasta eri ilmoittautumistiloihin, jotka sallivat niiden tiivistymisen.

DNA -molekyylejä, joilla on erilaisia ​​konformaatioita, kutsutaan topoisomeereiksi. Siksi voimme päätellä, että topoisomeraasit I ja II voivat lisätä tai vähentää DNA -molekyylien vääntöjännitystä muodostaen niiden erilaiset topoisomeerit.

Mahdollisten DNA -topoisomeerien joukossa yleisin konformaatio on superstrane, joka on erittäin kompakti. DNA -kaksoispotkuria on kuitenkin myös purettava topoisomeraasien avulla useiden molekyyliprosessien aikana.

Ominaisuudet

Yleisen vaikutuksen mekanismi

Jotkut topoisomeraasit voivat rentoutua vain DNA: n negatiivisen korvauksen tai DNA: n molemmat superstraanit: positiivinen ja negatiivinen.

Jos pyöreä dynaaminen DNA rentoutuu pitkittäis -akselillaan ja Levogira -paluu (kelloneulojen suuntaan), sanotaan, että se on negatiivisesti päällekkäinen. Jos paluu on dekstrogyristä (toisin kuin kelloleulat), se on positiivisesti hukkua.

DNA: n ympyräinen kaiutin negatiivisesti, rento ja positiivisesti hukkua. Lähde: Fdarddel [CC BY-SA 4.0 (https: // creativecommons.Org/lisenssit/by-SA/4.0)], Wikimedia Commons

Pohjimmiltaan topoisomeraasit voivat:

-Helpottaa DNA -juosteen kulkua vastakkaisessa juosteessa olevan leikkauksen läpi (tyypin I topoisomeraasi).

-Helpottaa täydellisen kaksoispotkurin kulkua jaon läpi itsessään tai jaon läpi eri kaksoispotkurissa (Tuotyyppi II).

Yhteenvetona voidaan todeta. Sitten he muokkaavat kaksoispotkurin (molemomeraasi topoisomeraasi) säikeiden liikkuvaa tilaa tai kaksi kaksinkertaista potkuria (molemomeraasi II), jotta ne lopulta sitoavat uudelleen tai sidotaan jaetut päät.

Topoisomeraasi ja solusykli

Vaikka topoisomeraasi I on entsyymi, jolla on suurin aktiivisuus vaiheen S aikana (DNA -synteesi), sitä ei pidetä riippuvaisena solusyklin vaiheesta.

Voi palvella sinua: Saponifaaltoitavat lipidit: ominaisuudet, rakenne, toiminnot, esimerkit

Topoisomeraasi II -aktiivisuus on aktiivisempaa solujen kasvun ja nopean kasvun solujen logaritmisessa vaiheessa.

Funktiot

Engodin geenien muutos. Niiden prosessien joukossa, joihin topoisomeraasi osallistuu, ovat:

Geneettisen materiaalin kompakti varastointi

Topoisomeraasit helpottavat geneettisen tiedon varastointia, koska ne tuottavat DNA: n liikkuvuuden ja päällekkäisyyden, mikä mahdollistaa suuren määrän tietoa suhteellisen pienessä tilavuudessa.

Geneettisen tiedon saatavuus

Jos topoisomeraasia ja niiden ainutlaatuisia ominaisuuksia ei ole, DNA: hon tallennettu pääsy olisi mahdotonta. Tämä johtuu tosiasiasta, että topoisomeraasi vapauttaa säännöllisesti vääntöä johtuvan jännityksen, joka syntyy kaksois -DNA -potkurissa, niiden purkamisen aikana replikaatio-, transkriptio- ja rekombinaatioprosesseissa.

Jos näiden prosessien aikana syntyneestä vääntöstä johtuva jännitys ei vapauteta, puutteellista geeniekspressiota voi tapahtua, pyöreän DNA: n tai kromosomin keskeyttäminen, jopa solukuoleman tuottaminen.

Geeniekspression säätely

DNA -molekyylin konformaatiomuutokset (kolmiulotteisessa rakenteessa) paljastavat spesifiset alueet, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa DNA -proteiinien kanssa. Näillä proteiineilla on geneettisen ekspression säätelyfunktio (positiivinen tai negatiivinen).

Geneettinen ekspressiosäätelyproteiini. Wikimedia Commons

Siten topoisomeraasien vaikutuksen tuottama DNA: n liikkuvuustila vaikuttaa geneettisen ekspression säätelyyn.

Topoisomeraasi II: n erityispiirteet

Topoisomeraasi II on välttämätön kromatidien, kondensaation ja kromosomien ja DNA -tyttären segregaation kokoamiseksi myitoosin aikana myitoosin aikana.

Tämä entsyymi on myös rakenteellinen proteiini ja yksi soluydinmatriisin tärkeimmistä aineosista rajapinnan aikana.

Topoisomeraasityypit

Topoisomeraaseita on kahta päätyyppiä riippuen siitä, kykenevätkö ne jakamaan yhden tai kaksi DNA -ketjua.

-Topoisomeraasityyppi I

Monomeerinen                 

Tyyppi I topoisomeraasi on monomeerejä, jotka lievittävät negatiivista ja positiivista korvausta, jotka tuottavat haarukan liikkumisen transkription aikana, ja replikaatio- ja geenirekombinaatioprosessien aikana.

Tyypin I topoisomeraasit voidaan jakaa tyypin 1a ja tyypin 1b. Jälkimmäiset ovat ihmisiä, jotka löytyvät ihmisistä, ja ne ovat vastuussa yleiskatsauksen Rentoutumisesta.

Tyrosiini sen aktiivisessa paikassa

Topoisomeraasi 1B (Top1B) koostuu 765 aminohapposta, jotka on jaettu 4 spesifiseen domeeniin. Yhdessä näistä domeeneista on erittäin säilynyt alue, joka sisältää aktiivisen kohdan tyrosiinilla (Tyr7233). Kaikki topoisomeraasi on aktiivisessa paikassaan tyrosiini, jolla on perustavanlaatuinen rooli koko katalyyttisessä prosessissa.

Toimintamekanismi

Aktiivisen kohdan tyrosiini muodostaa kovalenttisen sidoksen DNA-ketjun 3'-fosfaattipäällä, leikkaamalla sen ja pitäen sen yhdessä entsyymin kanssa, kun taas toinen DNA-juoste kulkee halkaisun läpi.

Se voi palvella sinua: Ecuadorian Sierran kasvisto ja eläimistö: edustavat lajit

Toisen DNA -juosteen kulku split -juosteen läpi saavutetaan entsyymin konformaatiomuutoksen ansiosta, joka tuottaa DNA: n kaksoisheliksin aukon.

Sitten topoisomeraasi I palaa alkuperäiseen konformaatioonsa ja ligoi uudelleen päät jaetaan. Tämä tapahtuu DNA -ketjun repeämän käänteisen prosessin takia entsyymin katalyyttisessä kohdassa. Lopuksi topoisomeraasi vapauttaa DNA -juosteen.

DNA: n ligaatiotaso on suurempi kuin jakotaso, mikä varmistaa molekyylin stabiilisuuden ja genomin eheyden.

Yhteenvetona, tyypin I topoisomeraasi:

1. Nauhan jakautuminen.
2. Toisen nauhan kulku halkaisun läpi.
3. Päiden ligaatio jaetaan.

-Tyypin II topoisomeraasi

Himmennin

Tyypin II topoisomeraasit ovat dimérica -entsyymejä, jotka ovat jaettuja.

Mg riippuvainen⁺⁺ ja ATP

Nämä entsyymit tarvitsevat magnesiumia (mg⁺⁺) Ja he tarvitsevat myös energian, joka tulee ATP -triffosfaatti -linkin repeämästä, jotka hyödyntävät ATPaasia.

Kaksi aktiivista paikkaa tyrosiinilla

Ihmisen topoisomeraasit ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin hiivan (Saccharomyces cerevisiae), joka koostuu kahdesta monomeeristä (alaryhmät A ja B). Jokainen monomeeri esittelee ATPASA -domeenin ja alaryhmässä aktiivisen kohdan tyrosiini 782, johon DNA voidaan yhdistää. Siksi kaksi DNA: ta voidaan liittää topoisomeraasi II: hen.

Toimintamekanismi

Topoisomeraasi II: n vaikutusmekanismi on yhtä suuri kuin Topoisomease I: lle kuvattu, kun otetaan huomioon, että kaksi DNA -ketjua on jaettu eikä vain yksi.

Topoisomeraasi II: n aktiivisessa paikassa se stabiloidaan (kovalenttisen liiton kautta tyrosiinin kanssa) fragmentti kaksoispotkuri DNA: sta, nimeltään "fragmentti g". Tämä fragmentti on jaettu ja pidetään yhdessä aktiiviseen kohtaan kovalenttisilla sidoksilla.

Sitten entsyymi mahdollistaa toisen DNA -fragmentin, nimeltään "fragmentti T", kulkea "G" -jakofragmentin läpi entsyymin konformaatiomuutoksen ansiosta, joka riippuu ATP -hydrolyysistä.

Topoisomeraasi II liga "G -fragmentin" kaksi päätä ja lopulta palauttaa alkuperäisen tilan vapauttaen fragmentin "g". Sitten DNA rentouttaa vääntöjännitettä, mikä mahdollistaa replikaatio- ja transkriptioprosessit.

-Ihmisen topoisomeraasi

Ihmisen genomilla on viisi topoisomeraasia: Top1, Top3a, Top3p (tyypin I); ja top2a, top2p (tyyppi II). Merkittävimmät ihmisen topoisomeraasit ovat TOP1 (topoisomeraasityyppi IB) ja 2a (TOPOISOMERAY TYPE II).

Topoisomeraasi -estäjät

-Topoisomeraasi kemiallisena hyökkäystavoitteina

Koska topoisomeraasien katalysoimat prosessit ovat välttämättömiä solujen selviytymiselle, nämä entsyymit ovat hyvä hyökkäys valkoinen vaikuttaakseen pahanlaatuisiin soluihin. Siksi topoisomeraasia pidetään tärkeinä monien ihmisen sairauksien hoidossa.

Lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa topoisomeraasin kanssa.

Voi palvella sinua: Glykogeeni: rakenne, synteesi, hajoaminen, toiminnot

-Estotyypit

Topoisomeraasiaktiivisuuden estävät lääkkeet voivat:

• DNA -interkalaatti.
• Vaikuttaa topoisomeraasientsyymiin.
• Interkaloituu molekyyliksi lähellä entsyymin aktiivista kohtaa, kun taas DNA-topoisomeraasikompleksi stabiloidaan.

Siirtymäkompleksin stabilointi, joka muodostaa DNA: n liitoksen entsyymin katalyyttisen kohdan tyrosiiniin, estää jaetun fragmenttien liiton, mikä voi johtaa solukuolemaan.

-Lääkkeiden topoisomeraasi -estäjät

Niiden yhdisteiden joukossa, jotka estävät topoisomeraasia, ovat seuraavat.

Kasvaimen vastainen antibiootit

Antibiootteja käytetään syöpää vastaan, koska ne estävät kasvainsolujen kasvun, yleensä häiritsevät niiden DNA: ta. Niitä kutsutaan yleensä antineoplastisiksi antibiooteiksi (syöpää vastaan). Esimerkiksi aktinomysiini D vaikuttaa topoisomeraasi II: iin ja sitä käytetään Wilms -kasvaimissa lapsilla ja Rabdomiosarcomasissa.

Antrasykliinit

Antrasykliinit ovat antibiootteja tehokkaimmista syöpälääkkeistä ja laajemmista spektristä. Niitä käytetään keuhkosyövän, munasarjojen, kohtujen, vatsan, virtsarakon, rinnan, leukemian ja lymfoomien hoidossa. On tiedossa, että se vaikuttaa topoisomeraasi II: iin interkaloimalla DNA: ssa.

Aktinobakteerien ensimmäinen eristetty antrasykliini (Streptomyces peucetius) Se oli daunorubisiini. Myöhemmin doksorubisiini syntetisoitiin laboratoriossa, ja myös epirubisiinia käytetään, ja idarubisiini.

Antraquinonit

Antraquinonit tai antrachedas ovat antraseenista peräisin olevia yhdisteitä, jotka ovat samanlaisia ​​kuin antrasykliinit, jotka vaikuttavat topoisomeraasi II: n aktiivisuuteen interkaloimalla DNA: ssa. Niitä käytetään metastaattiseen rintasyöpään, ei -hodgkinian lymfoomaan (LNH) ja leukemiaan.

Näitä lääkkeitä löydettiin joidenkin hyönteisten, kasvien (Frogula, Sen, Rhibarb), jäkälien ja sienten pigmenteistä; samoin kuin La Hoelita, joka on luonnollinen mineraali. Annostasi riippuen ne voivat olla syöpää.

Näiden yhdisteiden joukossa meillä on mytoxantrona ja sen analogia losxantrona. Ne estävät pahanlaatuisten kasvainsolujen lisääntymisen, yhdistämällä DNA: ta peruuttamattomasti.

Epidofilotoksiinit

Podofilotoksiinit, kuten epidofilotoksiinit (VP-16) ja teniposidi (VM-26), muodostavat kompleksin topoisomeraasi II: n kanssa. Niitä käytetään keuhko-, kivesyövän, leukemian, lymfoomien, munasarjasyövän, rintakarsinooman ja pahanlaatuisten intrakraniaalisten kasvaimien suhteen. Ovat eristettyjä kasveista Podophyllum notatum ja P. Pettivatumi.

Camptotecinas -analogit

CAMPOTECINAS on yhdisteitä, jotka estävät topoisomeraasi I: tä, ja heidän joukossaan ovat irinotekaani, topotti.

Näitä yhdisteitä on käytetty paksusuolen, keuhkojen ja rintasyövän kanssa, ja ne on luonnollisesti saatu kuoresta ja puulajin lehdistä Camptotheca accuminata kiinalaisista ja Tiibetistä.

Luonnollinen esto

Topoisomeraasien I ja II rakenteelliset muutokset voivat tapahtua myös täysin luonnollisella tavalla. Tämä voi tapahtua joidenkin tapahtumien aikana, jotka vaikuttavat katalyyttiseen prosessiisi.

Näistä muutoksista pyrimidiinin halkaisijoiden muodostuminen, typpimäntöjen epäsuhta ja muut oksidatiivisen stressin aiheuttamat tapahtumat voidaan mainita.

Viitteet

1. Liu, l. F. (1994). DNA-topoisomeraasi: Topoisomeraasi-kohdentavat lääkkeet. Akateeminen lehdistö. pp 307
2. Osheroff, n. ja bjorsti, m. (2001). DNA -topoisomeraasi. Entsymologia ja lääkkeet. Osa. II. Ihmisen lehdistö. S. 329.