Asetyylikoliiniesteraasirakenne, toiminnot ja estäjät

Se asetyylikoliiniesteraasi (Asetyylikoliiniasetyylisa hydrolese, EC 3.1.1.7) Se on entsyymi, joka on pääasiassa keskushermostossa. Hänen tehtävänsä, kuten nimestä viittaa, on asetyylikoliinin välittäjäaineen hydrolyyttinen prosessointi.

Se on entsyymi, joka liittyy solukalvoon, joka toimii yhdessä asetyylikoliinin vastaanottimen kanssa välittämällä postsynaptisten solujen viritystä ja joiden katalyyttinen mekanismi on yllättävän nopea.

Asetyylikolinesteraasirakenne (lähde: Wikimedia Commons)

Mekaanisesta näkökulmasta tätä entsyymiä voidaan pitää seriinihydrolaasina, ja aktiivisen kohdan katalyyttisessä domeenissa se sisältää proteaaseille ominaisia ​​aminohappojen kolmiota: seriini, histidiini ja happea jäännös. Happama jäännös on kuitenkin glutamaatti, kun taas proteaaseilla on yleensä aspartaatti.

Asetyylikoliinirakenne (lähde: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // creativecommons.Org/lisenssit/by-SA/4.0)] Wikimedia Commonsin kautta)

Yksi ensimmäisistä havainnoista, jotka yhdistivät asetyylikolinesteraasin katalyyttisen aktiivisuuden kolinergisten hermokudosten ja lihaskudoksien kanssa, oli Dale vuonna 1914 tekemä; Myöhemmin on määritetty, että sitä esiintyy myös ei-anolorisissa neuroneissa ja hematopoieettisissa, osteogeenisissä ja neoplastisissa soluissa.

Eri organismien tutkimuksen ansiosta on tällä hetkellä tiedossa, että entsyymi on läsnä erityyppisten solujen, kuten erytrosyyttien, hermo- ja lihassolujen, sähköelimien ja muiden kalvossa.

[TOC]

Rakenne

Tertiäärinen ja kvaternäärinen rakenne

Luonnollisissa olosuhteissa tai "in vivo ", Asetyylikoliiniesteraasi on polymorfinen entsyymi, joka koostuu useista enemmän tai vähemmän 80 kDa: n katalyyttisistä alayksiköistä, jotka on koottu muodostamaan oligomeerinen rakenne (useista alayksiköistä) (useista alayksiköistä).

Näiden alayksiköiden määrä ja monimutkaisuus riippuu solutyypistä ja harkittavista lajeista.

Joillakin monimutkaisimmista entsymaattisista muodoista on katalyyttisiä alayksiköitä, joissa on globaaleja muotoja (g) tai epäsymmetrisiä (A), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Disulfidisiltot ovat kovalenttisia sidoksia, jotka on muodostettu kahden Tiol-ryhmän (-sh) väliin kysteiinikoodihapon kahden tähteen välillä.

Jokainen subunidad G sisältää yhden aktiivisen kohdan, kun taas alayksiköille A on yleensä karakterisoitu esittämään kolme rakenteellista domeenia, nimittäin: katalyyttiset alayksiköt, kollageenin pyrstöt, joissa on runsaasti glysiiniä, hydroksiproliinia ja hydroksilisiinjätteitä, ja muut ei-kollageeniset pyrstöt (erilaiset kollageenista).

Asetyylikoliiniesteraasin epäsymmetriset muodot tunnetaan nimellä A12, A8 ja A4, joissa on vastaavasti 12, 8 ja 4 katalyyttisiä alayksiköitä.

Voi palvella sinua: Afrikan kasvisto ja eläimistö: edustavat lajit

Yleensä aktiivisen kohdan katalyyttisen domeenin tähdet ovat alayksiköiden "syvällä" alueella, jota voidaan pitää ristiriitaisena reaktion nopean nopeuden suhteen, joka katalysoi tätä entsyymiä ja substraatin näennäistä saavuttamattomuutta varten. Nämä sivustot.

Entsyymipolymorfismista riippumatta sekä globaaleilla että epäsymmetrisillä alayksiköillä on samanlaiset katalyyttiset aktiivisuudet.

Variantit

Jotkut muut solut kuin hermosolu.

Erytrosyyttien entsyymi, vaikkakin vähemmän rakenteellisella monimutkaisuudella, on myös amfipaattinen entsyymi, jonka aktiivista katalyyttistä domeenia esiintyy suurella hydrofiilisellä alueella, kun taas hydrofobinen domeeni, joka sisältää terminaalisen karboksyylialueen, on vastuussa sen ylläpitämisestä kalvossa.

Ensisijainen rakenne

Suuri osa nykyisestä tiedosta asetyylikoliiniesteraasisekvenssistä syntyi entsyymin tutkimuksesta Californica Torpedo, Linjakala, joka asuu Tyynellämerellä ja jota on perinteisesti käytetty malli -organismina erilaisten hermostoproteiinien tutkimiseen.

Asetyylikoliiniesteraasin alayksiköt syntetisoidaan proteiineina, jotka sitten käsitellään kypsien alayksiköiden aiheuttamiseksi. Jokainen alayksikkö koostuu noin 575 aminohapon ja 65 kDa: n molekyylipainon polypeptidistä, joka kasvaa lisäämällä 7-8% hiilihydraattijätettä (glykosylaatio) (glykosylaatio).

Alayksiköiden aktiivisen kohdan katalyyttinen aktiivisuus määritetään seriinitähteellä 200 -asennossa, joka on katalyyttisten alayksiköiden "syvällä" alueella.

Organismeissa esiintyy erilaisia ​​muunnelmia tai isoformeja eri paikkojen ansiosta "Vaihtoehtoinen silmukointi " edeltävistä lähettiläistä molemmissa päissä (5 'ja 3'). Kunkin alayksikön isoformin karboksyyliterminaalinen sekvenssi on se, joka määrittää oligomeerien kokoonpanon toistensa kanssa.

Funktiot

Asetyylikoliiniesteraasi on entsyymi, jolla on useita biologisia toimintoja, jotka eivät välttämättä liity toisiinsa. Tehtiin sen differentiaaliekspressiosta alkionogeneesin, alkion hermoston laajennuksen, lihasten kehityksen ja synplogeneesin aikana.

Kuten aikaisemmin korostettiin, sillä on tärkeä tehtävä asetyylikoliinin nopeassa hydrolyysissä ja sen vuoksi sen vaikutuksen säätelyssä neuromuskulaariseen synaptiseen tilaan tai keskushermoston keskushermoston kotimorisynaptisiin tiloihin.

Se voi palvella sinua: biologiset sovellukset karjan kielellä

Esimerkki sen toiminnoista on luurankojen lihaksen supistuminen, joka tapahtuu motorisen neuronin ja lihaskuidun välisen kemiallisen synapsin tyyppisen kemiallisen synapsin ansiosta.

Tässä synapsissa saavutetaan satoja vesikkeleitä, jotka on ladattu asetyylikoliinilla, jotka vapautuvat motorisesta neuronista sähköisen impulssin leviämiseksi.

Tämä välittäjäaineprosessi on melko monimutkainen, mutta asetyylikoliiniesteraasin osallistuminen on ratkaisevan tärkeä synaptisen siirron lopettamiselle, joka riippuu asetyylikoliinin välittäjäaineesta, koska se on hajotettava ja levitettävä sitten synaptisen raon ulkopuolelle loppuun saattamiseksi membraanien hengittämisellä.

Siten asetyylikoliiniesteraasientsyymi on vastuussa tämän lähettimen pitoisuuden säätelemisestä neuromotora -synapsissa.

Muut entsyymin "ei -klassiset" toiminnot liittyvät hermosolujen neuritogeneesiin tai kasvuun; Solujen tarttumisprosesseilla, synaptogeneesillä, neuronien dopamiinin aktivoinnilla mm. Keski-, hematopoieettiset prosessit ja trombus runollinen, muun muassa.

Estäjät

Asetyylikoliiniesteraasin estäjät työskentelevät, joka hydrolysoidaan asetyylikoliiniksi, mikä lisää tämän välittäjäaineen vaikutuksen tasoa ja kestoa. Ne voidaan luokitella heidän toimintamekanisminsa mukaan palautumattomina ja peruuttamattomina.

Peruuttamattomat estäjät

Ne ovat ne, jotka estävät peruuttamattomasti asetyylikoliiniesteraasin hydrolyyttistä aktiivisuutta johtuen niiden kovalenttisesta liitoksesta seriinitähteelle entsyymin aktiivisessa kohdassa. Tämä ryhmä koostuu pääasiassa organofosfaatista.

Yleensä nämä ovat aktiivisia yhdisteitä, jotka ovat läsnä monissa hyönteismyrkyt ja ovat vastuussa suuresta määrästä myrkytyksen aiheuttamia vahingossa tapahtuvia kuolemia. Ne ovat estereitä tai tiooleja, jotka on johdettu fosforista, fosfonista, fosfiinista tai fosforiahaposta.

Sariini, tabun, soman ja syklosariini ovat ihmisen syntetisoimia myrkyllisimpiä yhdisteitä, koska ne voivat tappaa ihmisen indusoimalla hengityselinten ja verenkiertovirheitä, jotka johtuvat asetyylikoliiniesteraasin salpaajasta ääreishermostossa.

Organofosfaatti -inhibiittorin ”Sarín” molekyylirakenne (lähde: Sivizius [julkinen alue] Wikimedia Commons -sovelluksen kautta)

Esimerkiksi Sarin on "hermosto kaasu", jota on käytetty kemiallisena aseena terrorismin käyttöön.

Palautuvat estäjät

Tämä luokitteluryhmien järjestys kilpailevia ja ei -kilpailukykyisiä estäjiä, jotka toimivat seriinitähteen ohimenevän ja palautuvan karbamylaation kautta aktiivisessa paikassa, ja monet on syntetisoitu ja puhdistettu kasvi- tai sienilähteistä.

Voi palvella sinua: Sokes: Ominaisuudet, rakenne, toiminnot

Karbamaatit, kuten fysostigmiini ja neostigmiini.

Muita tämän ryhmän terapeuttisia aineita käytetään myös Alzheimerin taudin, Parkinsonin Parkinsonin, leikkauksen jälkeisen suolen tukkeutumisen (leikkauksen jälkeisen ileuksen), virtsarakon leviämiseen ja virtsarakon ja antidoseiden anticolinergicien antidoseiden leviämiseen, antikolinergien kanssa.

Butirilkolinesteraasi

Mielenkiintoinen luonnollinen mekanismi joihinkin asetyylikoliiniesteraasin estäviä aineita vastaan ​​liittyy vähemmän spesifisen entsyymin osallistumiseen, joka tunnetaan nimellä Butirilcolinesteraasi.

Tämä entsyymi pystyy myös hydrolyziin.

Asetyylikolinesteraasi ja Alzheimerin tauti

On osoitettu, että asetyylikoliiniesteraasi muodostaa stabiilin kompleksin patologian seniilien ominaisuuksien komponenttien kanssa. Lisäksi jotkut tämän entsyymin glykosylaatiokuviot ovat liittyvät amyloidiplakkien esiintymiseen ja muodostumiseen aivoissa.

Siksi monia asetyylikoliiniesteraasin palautuvia estäjiä on käytetty ensimmäisen sukupolven lääkkeinä tämän taudin ja muiden niihin liittyvien neurodegeneratiivisten tilojen hoitoon. Heidän joukossaan ovat Donepezilo, Rivastigmina ja galantamiini.

Viitteet

1. Dvir, h., Silman, I., Harel, m., Rosenberry, T. Lens., & Sussman, J. Lens. (2010). Asetyylikoliiniesteraasi: 3D -rakenteesta toimintaan. Kemiallinen biologinen vuorovaikutus, 187, 10-22.
2. Houghton, P., Ren, ja., & Howes, M. (2006). Kasveista ja sienistä asetyylikoliiniesteraasin estäjät. Luonnolliset tuoteraportit, 23, 181-199.
3. Krsti, d. Z -z., Lazarevi, t. D -d., Sidos, a. M., & Vasi, V. M. (2013). Asetyylikoliiniesteraasin estäjät: farmakologia ja toksikologia. Nykyinen neurofharmasia, yksitoista, 315-335.
4. Mukherjee, P. K -k -., Kumar, V., Huono, m., & Houchton, P. J -. (2007). Kasveista asetyylikoliiniesteraasin estäjät. Fytomedicine, 14, 289-300.
5. Quinn, D. M. (1987). Asetyylikoliiniesteraasi: entsyymirakenne, reaktion dynamiikka ja virtuaaliset siirtymätilat. Kemia. Rev., 87, 955-979.
6. Racchi, m., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, c., & Govoni, S. (2004). Asetyylikoliiniesteraasin estäjät: vanhojen molekyylien uudet aktiivisuudet. Farmakologinen tutkimus, viisikymmentä, 441-451.
7. Rosenberry, T. (1975). Asetyylikoliiniesteraasi. Entsymologian edistysaskeleet ja niihin liittyvät molekyylibiologian alueet, 43, 103-218.
8. Soreq, H., & Seidman, S. (2001). Asetyylikolinesteraasi - Uudet roolit vanhalle näyttelijälle. Luontoarvostelut, 2, 294-302.
9. Tarinoita, v. N. (2001). Asetyylikoliiniesteraasi Alzheimerin taudissa. Ikääntymisen ja kehityksen mekanismit, 122, 1961-1969.